Verpackungen, Einwegprodukte oder Implantate – Polymere finden sich in einer Vielzahl von Medizinprodukten. Sie stellen allerdings besondere Herausforderungen mit Blick auf das Risikomanagement und die biologische Sicherheit – vor allem, wenn es um das Thema Polymerabbau geht. Dieser Beitrag fasst wichtige Anforderungen an Testsysteme für die Biokompatibilitätsbewertung von Polymeren und ihren Abbauprodukten nach ISO 10993-1, ISO 10993-13 und ISO 14971 zusammen. Außerdem erfahren Sie typische Fallstricke bei der Entwicklung von Prüfstrategien und wie Medizinproduktehersteller damit umgehen können.

Bevor es um Polymere in Medizinprodukten geht, sind diese Hintergrundinformationen für das weitere Verständnis wichtig: Polymere (griech. "poly" = viele, "meros" = Anteil) besitzen eine Reihe von besonderen Eigenschaften. Als hochmolekulare chemische Verbindungen (Makromoleküle) werden sie durch eine gerichtete, meist kovalente Verknüpfung ihrer Grundbausteine (Monomere) synthetisiert. Ein wesentlicher Parameter bei ihrer Herstellung ist ein ausreichend hoher Polymerisationsgrad, damit sich die physikalisch-chemischen Eigenschaften des entstehenden Moleküls durch das Hinzufügen weiterer Wiederholungseinheiten nicht mehr verändern. Nach ihrer Synthese gelten Polymere zwar als "stabil". Allerdings können chemische und/oder physikalische Einflüsse Abbauprozesse initiieren. Dieser Polymerabbau kann einerseits gezielt genutzt werden, um die gewünschte Zweckbestimmung zu erzielen. Andererseits kann es zu einem unbeabsichtigten Abbau kommen. Mit Blick auf ihre Anwendung innerhalb von Medizinprodukten ist es deshalb wichtig, die ungeplanten Abbauprodukte zu betrachten, zu testen und zu bewerten.

Polymere: Breite Anwendung in Medizinprodukten

Seit den 1960er-Jahren haben synthetische Polymere Einzug in die klinische Anwendung gehalten. Während zu Beginn nur Einwegartikel im Vordergrund standen, werden heutzutage eine Vielzahl von Polymeren in den unterschiedlichsten Bereichen angewendet. Zu den Hauptanwendungen für Polymere in Medizinprodukten gehören:

• Therapeutische Systeme zur Verabreichung von Arzneimitteln, z. B. Infusionsbesteck.
• Hilfsmittel in der Diagnostik für klinische Labortestung, z. B. Blutröhrchen.
• Implantate zur Kurz- und Langzeitanwendung, z. B. künstliche Herzklappen oder Katheter.
• Beschichtungen von Medizinprodukten z. B. Polytetrafluorethylen als Antiadhäsions-Beschichtung.
• Primärverpackungen der Medizinprodukte.

Diese Beispiele machen deutlich, dass Polymere neben einem kurzzeitigen Einsatz auch über einen längeren Zeitraum von > 30 Tage gemäß EU-Medizinproduktverordnung (Medical Device Regulation (EU) 2017/745, MDR), Anhang VIII, Kapitel 1, Abschnitt 1.3 verwendet werden. Letzteres gilt insbesondere für Implantate, die im menschlichen Körper verbleiben und dort unter großer Beanspruchung stehen können.

Komplexe Anforderungen an Polymere in Medizinprodukten

Für Polymere im klinischen Einsatz als Medizinprodukt gelten eine Reihe zusätzlicher Anforderungen, die über die eigentlichen Materialeigenschaften hinausgehen. Dazu gehören

• Biokompatibilität,
• Prozessierbarkeit mit herkömmlichen Herstellungsmethoden,
• ausreichende hohe mechanische Eigenschaften,
• ggf. Sterilisierbarkeit,
• ggf. Wiederaufbereitung und
• Stabilität über den vorgesehenen Anwendungszeitraum.

Diese Anforderungen beeinflussen direkt die Analyse der verwendeten Polymere. Die Materialauswahl und Vorgänge wie die Herstellung und insbesondere die Sterilisation/Wiederaufbereitung spielen eine große Rolle für den potenziellen Polymerabbau. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist der Einsatzort der Produkte. Dort können chemische und/oder physikalische Einflüsse auf das zuvor verarbeitete Polymer wirken. Zum Beispiel kann unter Anwendungsbedingungen ein vorher nicht beabsichtigter Abbau von Polymeren stattfinden.

Polycarbonat und Bisphenol A: Ein Praxisbeispiel für den Polymerabbau

Beim Einsatz von Polymeren in Medizinprodukten sind adäquate Analysen zur Identifizierung und Quantifizierung möglicher Zwischen- und/oder Abbauprodukte wichtig. Die Hintergründe der komplexen Herausforderungen des Polymerabbaus zeigt dieses Beispiel des Polycarbonats und des zu seiner Herstellung eingesetzten Bisphenol A (BPA).

• Polycarbonate finden aufgrund ihrer hohen Beständigkeit auch Anwendung in vielen Einwegmedizinprodukten. Es wird in der Regel durch Polykondensation aus BPA und Phosgen hergestellt.
• BPA kann allerdings adverse Effekte auf das Hormonsystem oder auf Organe wie Niere und Leber haben.

Der (unbeabsichtigte) Abbau von Polycarbonaten kann auf unterschiedlichen Herstellungs- und Anwendungsebenen stattfinden, wie diese Beispiele zeigen:

• Bei hohen Temperaturen wie sie z. B. beim Formen durch Spritzgießen entstehen, können Polymerketten aufgebrochen und Bisphenol A herausgelöst werden. Dank der nachfolgenden Reinigungsschritte kann die BPA-Belastung auf Oberflächen aber meist vollständig reduziert werden (Verifikation erforderlich). Dennoch kann das Herauslösen von BPA eine Gefahr für die Biokompatibilität darstellen und auf eine Veränderung der mechanischen Eigenschaften des Polymers selbst hinweisen.
• Spezielle Additive können das Ausschwemmen von BPA verhindern und die mechanischen Eigenschaften aufrechterhalten, indem sie das Polymer während der Verarbeitung stabilisieren oder den UV-Abbau verhindern. Additive verbessern zwar die Eigenschaften des Kunststoffs, können aber auch potenzielle Risiken für Patienten mit sich bringen. Daher sollte genau bekannt sein, welche Additive verwendet werden sollen und wie sie sich bei ihrer Anwendung verhalten. Dazu sind eine sorgfältige Analyse und Bewertung der Additive notwendig, um mögliche Gefahren bei der Anwendung zu vermeiden.
• Die eigentliche Herausforderung besteht in der abschließenden Sterilisation bei der – abhängig vom Verfahren – Temperaturen von bis zu 137 °C unter Dampfsättigung und Druck erreicht werden können. Hohe Temperaturen in Kombination mit Wasserdampf können ebenfalls zu einem Herauslösen von BPA führen, welches im Endprodukt verbleibt und so potenziell im Patienten freigesetzt werden kann. Deshalb sollte beim Einsatz von Polycarbonat, wenn möglich, auf eine Dampfsterilisation verzichtet und stattdessen mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Beim Einsatz der Ethylenoxid-Sterilisation müssen natürlich die Rückstände auf dem Produkt analysiert werden, die bestimmte Grenzwerte nicht überschreiten dürfen.
• Ein besonderes Augenmerk liegt auf der Haltbarkeit von sterilen Einwegprodukten, die Polycarbonat enthalten. Während der Lagerung können Medizinprodukte bestimmten Umwelteinflüssen ausgesetzt sein, die möglicherweise einen Einfluss auf die eingesetzten Werkstoffe haben. Deshalb muss vor dem Inverkehrbringen getestet werden, ob sich nach Ablauf der Haltbarkeit Abbauprodukte gebildet haben.
• Ähnliches gilt für wiederaufbereitbare Medizinprodukte. Nach der maximalen Anzahl von Aufbereitungszyklen muss eine Analyse bezüglich Abbauprodukten stattfinden.

ISO 10993-13: Testsysteme zur Identifikation und Quantifizierung des Polymerabbaus

Dieses Beispiel zeigt, welche komplexen Fragen der Polymerabbau aufwerfen kann. Was bedeuten diese Zusammenhänge für die Medizinproduktehersteller? Grundsätzlich gilt: Unabhängig davon, ob der Polymerabbau geplant oder ungeplant stattfindet, sollte initial eine Materialcharakterisierung zu allen möglichen Polymerprodukten (Ausgangspolymer, Zwischenprodukte und - falls möglich - Abbauprodukte) stattfinden. Anschließend folgt die in ISO 10993-13 (Qualitativer und quantitativer Nachweis von Abbauprodukten in Medizinprodukten aus Polymeren) erläuterte Analyse. Darin werden die folgenden Inhalte und Vorgehen genannt und erklärt:

• mögliche analytische Methoden,
• mögliche Lösungsmittel, je nach Art des Abbaus (hydrolytisch oder oxidativ),
• mögliche Testgeräte + Zubehör,
• generelle Anweisungen zur Versuchsplanung (Anzahl, Größe, Masse/Volumen Verhältnis, usw.),
• Angaben zum beschleunigten Abbau und dessen Testaufbau,
• Angaben zum Echtzeit Abbau und dessen Testaufbau und
• Analyse und Bewertung.

Jede Auswahl eines Testparameters muss dokumentiert und begründet werden. Im Rahmen der Testdurchführung sind die folgenden Normen zu betrachten und je nach Ergebnissen anzuwenden:

• ISO 10993-1 – Beurteilung und Prüfungen im Rahmen eines Risikomanagementsystems.
• ISO 10993-6 – Prüfungen auf lokale Effekte nach Implantationen.
• ISO 10993-7 – Ethylenoxid-Sterilisationsrückstände.
• ISO 10993-9 – Rahmen zur Identifizierung und Quantifizierung von möglichen Abbauprodukten.
• ISO 10993-12 – Probenvorbereitung und Referenzmaterialien.
• ISO 10993-16 – Entwurf und Auslegung toxikokinetischer Untersuchungen hinsichtlich Abbauprodukten und herauslösbaren Substanzen.
• ISO 10993-17 – Nachweis zulässiger Grenzwerte für herauslösbare Bestandteile / Toxikologische Risikobewertung von Medizinproduktbestandteilen.
• ISO 10993-18 – Chemische Charakterisierung von Werkstoffen für Medizinprodukte im Rahmen eines Risikomanagementsystems.

ISO 10993-1: Bewertung der Biokompatibilität von Polymeren und deren Abbauprodukten

Wie bei allen Materialien liefert die ISO 10993-1 auch bei Polymeren die allgemeine Grundlage zur Bewertung der Biokompatibilität. Sie wird im Rahmen eines risikobasierten Ansatzes gemäß ISO 14971 anhand

• der Art und Dauer des Körperkontakts,
• verfügbarer Daten und
• identifizierten Risiken

bewertet.

Deshalb ist es sinnvoll, die Charakterisierung der Polymere und ihres Verhaltens vor weiteren Biokompatibilitätstests durchzuführen, um alle erforderlichen Informationen zu erhalten. Neben der chemischen Charakterisierung aller Komponenten müssen auch potenzielle Auswirkungen auf das umgebende Gewebe am Ort der Exposition betrachtet werden. Deshalb sollte beim Einsatz von Polymeren in Medizinprodukten immer genau analysiert und getestet werden, ob sich Abbauprodukte bilden, die im Rahmen der Biokompatibilitätsbewertung und des Risikomanagementsystems betrachtet und bewertet werden müssen.

Herausforderungen und Fallstricke bei Testsystemen zur Biokompatibilität

Bei der Auswahl von Testsystemen zur Biokompatibilitätsbewertung von Polymeren ist es wichtig, einige Besonderheiten im Blick zu behalten. Ein wesentlicher Aspekt ist zum Beispiel, ob die Abbauprodukte statisch an einem Ort (z. B. Applikation in einem Gelenk) verbleiben oder ob sie sich dynamisch im Körper verteilen. Je nach Anwendung können sich Abbauprodukte sehr schnell oder eher langsam aus dem Medizinprodukt herauslösen. Bei der Auswahl des geeigneten Testsystems ist es deshalb entscheidend, die Freisetzungsrate zu berücksichtigen.

Eine schnelle Freisetzung kann die Konzentrationen eines oder mehrerer Stoffe kurzzeitig erhöhen, was wiederum den pH-Wert und/oder die Osmolalität (Gesamtzahl der gelösten Stoffe in einer flüssigen Lösung) in einem statischen in vitro-Testsystem verändern. Unter dynamischen Bedingungen kann der statische Ansatz zu verfälschten Ergebnissen führen. Darum ist es wichtig, bei diesen Experimenten physiologisch relevante Bedingungen einzuhalten. Hierbei sollte der Versuchsaufbau so gewählt werden, dass beobachtete Effekte möglichst direkt auf die Abbauprodukte zurückführbar sind und eine Verfälschung der Ergebnisse durch etwaige Artefakte ausgeschlossen werden.

Angesichts dieser Herausforderungen ist eine umfassende Dokumentation mit Begründung des gewählten Ansatzes und der Parameter einschließlich einer ausführlichen Bewertung der Validität des Versuchs unerlässlich. Für letztere eignet sich beispielsweise der Vergleich des Standardtestsystems mit dem angepassten Testsystem. Damit könnten in der Bewertung auch Effekte berücksichtigt werden, die spezifisch im Standardsystem auftreten würden, aber nicht oder in anderem Ausmaß im angepassten System.

Fazit

Polymere sind heute in einer Vielzahl von Medizinprodukten enthalten. Sie zeigen eine große Heterogenität hinsichtlich Eigenschaften und Verhalten. Wichtige Herausforderungen bei der Bewertung der Biokompatibilität von Medizinprodukten, die Polymere enthalten, sind deren beabsichtigte oder unbeabsichtigte Abbauprodukte. Bei der Planung der entsprechenden Testsysteme gilt es, neben zahlreichen Normen, auch eine Vielzahl von Aspekten zu berücksichtigen, die wesentlich komplexer sind als bei anderen Materialen wie zum Beispiel Metalllegierungen. Deshalb empfiehlt es sich bei der Biokompatibilitätsprüfung von Polymeren in Medizinprodukten, erfahrene Expert*innen einzubinden.

Stehen Sie gerade vor der Herausforderung, die Biokompatibilität eines neuen Medizinprodukt zu bewerten, das Polymere enthält? Bestehen dabei Unklarheiten mit Blick auf mögliche Abbauprodukte? Oder sind Sie generell dabei, eine geeignete Prüfstrategie zur Biokompatibilität Ihrer Medizinprodukte zu entwickeln und suchen dazu nach Fachexpert*innen? Unser Team unterstützt Sie gerne und entwickelt gemeinsam mit Ihnen individuelle Lösungen für Ihre Fragestellungen. Wir freuen uns auf Ihre Kontaktaufnahme für ein unverbindliches Erstgespräch.

Beste Grüße